近二十载不懈追求 以精准防治急性冠脉综合征为目标建立“齐鲁方案”——记2020年中华医学科技奖医学科学技术奖一等奖“乙醛脱氢酶2在急性冠脉综合征精准防治中的作用及推广应用”
发布日期:2021-08-24 15:08:18 来源:中华医学信息导报 作者: 浏览次数:


急性冠脉综合征(acute coronary syndromes,ACS )是冠状动脉内不稳定的粥样硬化斑块破裂或糜烂继发新鲜血栓形成所导致的心脏急性缺血综合征,涵盖了ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不稳定性心绞痛。ACS的发病率在我国依然呈逐年增加的态势,尽管临床上已有多种治疗方案,然而受到遗传、环境因素的影响,ACS防治效果存在较大的异质性,制约了整体人群的防治水平。乙醛脱氢酶2(aldehyde dehydrogenase 2,ALDH2)是代谢内外源性醛类物质、减少细胞损伤、保护脏器功能的主要酶。ALDH2基因rs671突变主要存在于东亚人群,导致酶活性严重下降,脏器保护功能受损。然而,ALDH2在ACS发病、治疗中的作用,是否是导致ACS防治效果异质性的原因等问题亟须解决。山东大学齐鲁医院的陈玉国教授带领团队开展“乙醛脱氢酶2在急性冠脉综合征精准防治中的作用及推广应用”研究,以提高国人健康为目标,近20年来致力于研究ALDH2基因突变及环境因素影响ALDH2活性、ALDH2清除细胞内醛类发挥心肌保护作用的机制通路,以及ALDH2基因突变与ACS发病、硝酸甘油疗效相关性等工作,取得NBA买球科技成果,提高了疾病的防治效果,项目荣获2020年中华医学科技奖医学科学技术奖一等奖。

 

四大创新点 精准攻克ACS防治难题

  创立以ALDH2 为靶点的ACS防治理论

  项目组阐明了ALDH2基因rs671突变是导致脱氢酶和酯酶活性降低的共性机制,揭示了ALDH2活性是多种危险因素促进ACS发生发展的NBA买球原因,提出了以提高ALDH2活性、控制毒性为关键干预靶点的ACS防治新思路,受到国际知名生物学家、心血管病学专家的高度关注与认可。

  开创以ALDH2为核心的心肌保护技术体系

  项目组发现了多项提高ALDH2活性的干预措施,阐明了ALDH2发挥心肌保护效应的作用机理和路径,进而开发了提高ALDH2活性的技术体系,推动了ALDH2激动剂Alda-1等的成药性研发工作,确立了我国在该领域的先发优势。

  研发基于ALDH2基因型的ACS风险评估系统

  项目组解析了ALDH2基因rs671突变的人群流行病学特征及个体表型特征,揭示了rs671突变是ACS发病的独立遗传因素;开发了饮酒面红表型预测ALDH2基因型的新技术与应用系统(图1),灵敏性和特异性均明显提高,确保了饮酒面红表型筛查社区人群ACS发病风险系统的适宜性。

  提出基于ALDH2基因型的ACS精准用药技术 

项目组揭示了ALDH2基因rs671突变与硝酸甘油疗效的相关性,提供了预测硝酸甘油缓解急性心绞痛发作效果的新技术,指导临床精准用药决策。

 


社会效益显著 助力健康中国建设

  项目组创建了“ALDH2基因精准”“硝酸甘油用药精准”的ACS风险管理和临床用药决策的“齐鲁方案”(表1),提高了疾病防治效果,在国内多家医院和研究机构推广应用,取得了显著的社会效益。

   促进ACS风险评估及预防能力提升

  项目的研究成果对ACS发病风险的评估、社区人群ACS预防能力的提升作出了突出贡献。项目组通过ALDH2功能缺陷基因(rs671突变)在我国人群中的分布以及与ACS发病风险的相关性分析,不仅指出了我国在ACS防治领域面临的机遇与挑战,还研发了基于ALDH2基因型的ACS风险评估技术、饮酒面红表型预测ALDH2基因型的应用系统。这些新技术、新系统在社区人群ACS发病风险筛查、危险因素的控制、健康生活方式的养成等方面具有巨大的应用价值。

  提高ACS 管理及心肌保护水平

 项目组阐明了ALDH2发挥心肌保护效应的作用机理和路径,在此基础上,项目组开发了ALDH2活性调控技术体系以及以ALDH2为靶点的线粒体与细胞稳态保护技术体系,在多家医疗机构推广应用,均认为心肌保护技术体系对于促进心肌损伤恢复、维持心脏功能、提高患者的生存期和生活质量具有NBA买球临床意义。

推进硝酸酯类临床用药精准决策

  项目组提供了基于ALDH 2基因型的预测硝酸甘油缓解急性心绞痛发作效果的新技术,增进了临床医生对硝酸甘油疗效的理解和认知。基于ALDH2基因型的硝酸甘油疗效预测技术在多家医疗机构进行推广应用,建立起了硝酸甘油耐药筛查、药物选择的技术体系,基本达到了“用药精准”。

  创新ACS 精准防治新思路,促进急危重症心血管疾病科学防治

 项目组提出了提高ALDH2活性、控制毒性的ACS防治新思路,并通过系列研究验证了这一思路的科学合理性,受到国际知名专家的认可,推动了进一步的研发工作,促进急危重症心血管疾病科学防治的科技进步。

   信息来源:(摘自《中华医学信息导报》2021年第36卷第15期)